traquer le VIH jusqu'au bout:

[canardos]

Dans le journal de juin du CNRS;

[center]Traquer le VIH dans ses retranchements[/center]

Malgré les progrès récents, les traitements contre le VIH n'arrivent pas à éliminer totalement le virus qui se terre dans certaines cellules. Des chercheurs du CNRS explorent plusieurs pistes pour en venir à bout.


L'une des raisons pour lesquelles on ne parvient pas encore à guérir la maladie du Sida est que les trithérapies, au demeurant très efficaces car capables de rendre le virus de l'immunodéficience humaine (VIH) indétectable dans le sang, n'éliminent pas son réservoir. Dans l'organisme, il existe en effet un très faible nombre de cellules du système immunitaire (deux pour un million) dans lesquelles le VIH s'installe mais ne se multiplie pas1. Inactivé, donc invisible, il échappe aux antiviraux, qui eux ne s'attaquent qu'aux cellules produisant de nouveaux virus. La situation n'est toutefois pas désespérée : des chercheurs ont peut-être trouvé le moyen de faire sortir le virus « latent » de sa tanière en le réactivant, ce qui pourrait permettre, à terme, de purger le réservoir et d'éliminer l'infection.

C'est l'étude fine des facteurs cellulaires responsables de l'établissement du réservoir et de son maintien qui a permis à Monsef Benkirane, de l'Institut de génétique humaine, à Montpellier, et ses collègues2, de parvenir à ces résultats prometteurs. Concrètement, tout se joue après que le VIH a intégré son patrimoine génétique à celui de la cellule. En temps normal, cette dernière se transforme en véritable usine de production de virus. Mais dans le cas du réservoir, la latence se traduit par une très faible expression des gènes viraux. La faute à qui ? Les chercheurs ont déjà déniché trois responsables : les micro-ARN3 – des petites molécules d'ARN capables de bloquer la synthèse des protéines –, le protéasome4, un assemblage de molécules chargé, entre autres, de la dégradation des protéines, et enfin les protéines jouant un rôle dans l'organisation même du génome (dites de l'hétérochromatine)5, aussi impliquées dans l'inhibition de l'expression des gènes. « Nous avons montré que l'inhibition de l'une de ces trois voies permet la réactivation du VIH dans des cellules de patients infectées », indique Monsef Benkirane.

Paradoxalement, ces systèmes biochimiques qui empêchent in fine l'éradication du virus en lui permettant de se maintenir inactivé sont des lignes de défense de nos cellules. « Le VIH s'est armé d'outils lui permettant de les déjouer. Ainsi, la grande majorité des cellules infectées produisent du virus, souligne Monsef Benkirane. Mais il arrive, rarement, que ces stratégies antivirales soient efficaces, ce qui peut quand même être bénéfique au VIH puisqu'il entre en latence ! »

Réveiller les virus latents, afin de les éliminer, pourrait donc passer par l'inhibition des micro-ARN, du protéasome et/ou des protéines de l'hétérochromatine. « L'utilisation d'autres ARN capables de bloquer la fabrication des micro-ARN ou alors d'inhibiteurs directs des micro-ARN a été validée dans des modèles animaux, chez la souris et le singe. De même, les inhibiteurs du protéasome sont actuellement en cours d'essai, mais dans d'autres pathologies, comme le cancer. Enfin, nous souhaiterions entreprendre un criblage de substances actives contre HP1 gamma, une protéine de l'hétérochromatine. En collaboration avec Roger Le Grand, du CEA, et Stéphane Emiliani, de l'Institut Cochin, nous allons entamer des tests sur des modèles animaux. » L'ensemble de ces travaux pourrait être mené dans le cadre du projet « Hit Hidden HIV » (littéralement, frapper le VIH caché) que les scientifiques viennent de proposer pour le septième programme-cadre de recherche et développement européen (PCRD), suite logique du projet « Hidden HIV » du 6e PCRD, qui, avec le soutien du CNRS, de l'Agence nationale de recherches sur le sida (ANRS) et de Sidaction, a permis ces découvertes.



Fabrice Demarthon



1. Contrairement aux bactéries, les virus sont incapables de se reproduire par eux-mêmes et se servent des cellules de leurs hôtes en y intégrant leurs gènes.
2. Équipe de Virologie moléculaire en collaboration avec l'équipe « Lentivirus et transfert de gène » (Institut de génétique humaine – IGH), le Centre de recherche de biochimie macromoléculaire, l'Institut de génétique moléculaire de Montpellier (IGMM, centre et instituts CNRS / Universités Montpellier-I et II), le Service des maladies infectieuses et tropicales de l'hôpital Gui de Chauliac (Montpellier), l'Institut de pharmacologie moléculaire et cellulaire (CNRS / Université de Nice), le département de maladies infectieuses de l'Institut Cochin (Paris), ainsi que le Laboratory of Molecular Microbiology (Bethesda, États-Unis) et le Laboratory of Molecular Virology (Trieste, Italie).
3. Science, vol. 315, n° 5818, 16 mars 2007, pp. 1579-1582.
4. EMBO Journal, vol. 26, n° 2, 24 janvier 2007, pp. 424-435.
5. Molecular Cell, vol. 25, n° 3, 9 février 2007, pp. 369-383.